“Placebo” koji to nije: što su Tomljenović i McHenry zapravo napravili u svom radu o Gardasil ispitivanjima

Ovaj esej je vodič kroz jedan specifičan znanstveni rad: Tomljenović & McHenry, objavljen u časopisu International Journal of Risk & Safety in Medicine (IOS Press). Ne pišem ovdje “jesu li autori u pravu u svemu” niti donosim vanjske podatke. Radim ono što je pošteno i provjerljivo: objašnjavam što su autori u tom radu napravili, što tvrde da su otkrili, na čemu temelje svoje tvrdnje i koja ograničenja sami navode. Link na original dokument stavit ću na kraj – jer ovo je tema gdje se ne vjeruje ni meni ni njima, nego se čita izvor.

Motiv je izričita izjava Dr. Nede Ferenčić Vrban tajnice Hrvatske lige protiv raka koja promovira cijepljenje protiv HPV-a da se 100% kod ispitivanja sigurnisti cjepiva protiv HPV koristi placebo , a ne aluminijski ađuvant.

1) O čemu je rad – i što mu je glavna meta

Rad se bavi vrlo uskim, ali ključnim pitanjem: kako je u kliničkim ispitivanjima Gardasila definiran i korišten “placebo”, te što to znači za etiku informiranog pristanka i za mogućnost da se sigurnosni signali uopće jasno vide.

Autori polaze od jednostavne logike: ako kontrolna skupina ne prima inertnu tvar, nego nešto što i samo može izazvati reakcije, tada se razlika između cjepiva i kontrole može “izravnati” – i tako otežati detekciju nuspojava. Drugi sloj njihove kritike je etički: ako se sudionicima govori da primaju “placebo” u smislu “bez aktivne tvari”, a zapravo primaju adjuvans, onda je informirani pristanak – po autorima – kompromitiran.

2) Što su autori koristili kao izvore i metode

U radu ne rade klasičnu meta-analizu sigurnosti (nema sabiranja stopa nuspojava iz više studija). Njihov pristup je forenzički i dokumentacijski. Navode nekoliko glavnih izvora i postupaka:

• Pregled dokumenata informiranog pristanka i regrutacijskih materijala (konkretno za dansko sudjelovanje u ispitivanju FUTURE II).
• Intervjui s nekim sudionicima i nekim liječnicima uključenima u ispitivanje (kvalitativni dio).
• Pregled regulatornih i stručnih dokumenata o adjuvansima i načinu na koji se procjenjuje njihova sigurnost.
• Pregled načina na koji je Merck obrazlagao korištenje aluminijskog adjuvansa u “placebo” injekciji u predlicencijskim ispitivanjima.

Važno: autori izričito navode ograničenje koje nije trivijalno. Kažu da zbog “Protective Order” (zaštitne sudske mjere u kontekstu parnica) ne smiju raspravljati o sadržaju određenih Merckovih dokumenata koje je Merck morao proizvesti, uključujući “proprietary” materijale iz kliničkih ispitivanja. Drugim riječima: oni tvrde da rade s dijelom dokumentacije koji smiju javno opisati, ali i da postoji dio koji im je pravno “zabranjena zona”.

3) Što autori tvrde o “placebu” u Gardasil ispitivanjima

Ovo je središte rada i razlog zašto je postao relevantan u javnoj raspravi. Autori tvrde sljedeće:

• Da su u većini predlicencijskih “placebo-kontroliranih” ispitivanja Gardasila kontrolne injekcije sadržavale AAHS (amorphous aluminum hydroxyphosphate sulfate) – aluminijski adjuvans.
• Da je ključna iznimka V501-018, gdje navode da je kontrola bila “carrier solution” bez adjuvansa (unadjuvanted).
• Da je u velikom ispitivanju FUTURE II / V501-015 kontrola opisana kao “AAHS placebo”, odnosno da su ispitanice randomizirane na Gardasil ili AAHS injekciju.

Drugim riječima: u njihovom prikazu, riječ “placebo” se u nekim ispitivanjima koristi u smislu “kontrolna injekcija”, ali ta kontrolna injekcija nije nužno inertna fiziološka otopina. Po autorima, to je bitna razlika koja utječe i na informirani pristanak i na interpretaciju sigurnosnih podataka.

4) Danski slučaj: informirani pristanak i regrutacijski letak (FUTURE II)

Najkonkretniji i najosjetljiviji dio rada je analiza danskih dokumenata vezanih uz FUTURE II (V501-015). Autori tvrde da su u tim materijalima sudionicama prezentirane informacije koje su – po njima – u neskladu s protokolom studije.

Sažeto, oni navode dvije vrste problema:

• Opis “placeba”: autori tvrde da su sudionice bile informirane da je “placebo” bez aktivne tvari ili da je riječ o fiziološkoj otopini, dok je protokol (kako ga oni opisuju) navodio da kontrola sadrži AAHS.
• Opis nuspojava i cilja studije: autori navode da je regrutacijski materijal sugerirao da “ovo nije studija nuspojava” i da “nema nuspojava osim blagog crvenila i boli”, dok istodobno tvrde da je sigurnost bila primarni cilj protokola – što oni interpretiraju kao etički problem (minimiziranje rizika u komunikaciji).

Ovdje treba biti hladan i precizan: autori tvrde da to predstavlja manjkav informirani pristanak. Čitatelju prepuštaju (i meni također) da iz toga izvede vlastiti etički sud – ali u radu je jasno da je njihova interpretacija: ako je kontrolna injekcija aktivna, sudionik to mora znati, jer to mijenja i percepciju rizika i stvarni rizik.

5) Intervjui i iskustva sudionika: što autori navode – i kako to koriste

Autori u radu navode da su intervjuirali neke sudionike i razgovarali s liječnicima. Tvrde da su “neki” sudionici prijavili kronične, onesposobljavajuće simptome, uključujući i sudionike iz kontrolne skupine. Također tvrde da su se ti simptomi u nekim slučajevima tretirali kao nepovezani s intervencijom.

Pošteno je reći i ovo: taj dio rada je kvalitativan i narativan. Ne dobivamo veliku epidemiološku sliku niti statističke izračune rizika. Autori taj dio koriste kao ilustraciju svoje glavne teze: ako kontrola sadrži tvar koja može izazvati reakcije, onda se i u kontrolnoj skupini mogu pojaviti neželjeni događaji, što dodatno zamagljuje razlikovanje “što je do cjepiva”.

6) Širi argument o aluminijskim adjuvansima: “sigurnost nije demonstrirana kako se tvrdi”

Rad ne ostaje samo na “tko je što dobio u placebo skupini”, nego ide šire: autori polemiziraju s tvrdnjama da aluminijski adjuvansi imaju “dugu i demonstriranu sigurnost”. U svom prikazu navode literaturu i argumente da postoje konceptualne i metodološke poteškoće u procjeni imunološke sigurnosti adjuvansa, te citiraju stavove da nije sasvim jasno koji bi preklinički testovi bili adekvatni za takvu procjenu.

Ovaj dio rada je važan jer objašnjava motiv: za autore problem nije samo “marketinški jezik” oko riječi placebo, nego i pretpostavka da je “u redu” ubrizgati adjuvans u kontrolu jer je navodno trivijalno siguran. Njihova pozicija je suprotna: smatraju da je to znanstveno i etički nedovoljno opravdano.

7) Koji je njihov glavni zaključak

Autori zaključuju da je korištenje reaktogenog aluminijskog “placeba” problematično iz dva razloga:

• Etika: sudionici (po njihovoj tvrdnji) nisu bili adekvatno informirani o prirodi kontrolne injekcije, pa informirani pristanak ne zadovoljava standarde koje oni smatraju nužnima.
• Znanstvena interpretacija sigurnosti: aktivna kontrola može maskirati razlike u nuspojavama između cjepiva i kontrole, što otežava otkrivanje sigurnosnih signala.

Oni dodatno naglašavaju da kontrolna injekcija (adjuvans) nema “moguću korist” za sudionika, pa je – u njihovoj etičkoj argumentaciji – teško opravdati izlaganje riziku bez jasnog informiranja.

8) Što rad nije (i gdje treba biti oprezan)

Da se razumijemo do kraja, jer ovdje ljudi najlakše skliznu u pretjerivanje: ovaj rad nije studija koja izračunava “koliko je Gardasil učinkovit” ili “koliki je ukupni rizik nuspojava”. On je prije svega kritika dizajna kontrole i etike informiranog pristanka.

Autori također navode vlastite sukobe interesa: plaćeni su konzultanti u Gardasil parnici, a jedna autorica je konzultant za Children’s Health Defense. To automatski ne ruši argument, ali je informacija koju ozbiljan čitatelj mora imati na stolu – bez glume moralne superiornosti, samo standard znanstvene higijene.

I još jedno ograničenje koje sami navode: zbog pravnih ograničenja (Protective Order) ne smiju javno iznositi dio dokumenata. Dakle, čitatelj vidi argumentaciju na temelju onoga što je dostupno i dopušteno za objavu, a ne cijeli “korpus” materijala koji oni možda imaju u pozadini.

9) Zašto je ovaj rad važan u javnoj raspravi

Važnost ovog rada nije u tome što on “zakucava” konačan znanstveni sud o HPV cjepivu. Njegova važnost je u tome što otvara pitanje koje u javnosti često prođe ispod radara: što točno znači “placebo” u pojedinom kliničkom ispitivanju i jesu li sudionici bili informirani na način koji bi im omogućio stvarno razumijevanje rizika.

Ako je “placebo” aktivan (sadrži adjuvans), onda se rasprava o sigurnosti i komunikaciji prema roditeljima i javnosti mora voditi preciznije. To je minimum. Ne zato što “netko mora pobijediti”, nego zato što je medicina ozbiljna stvar – i zato što je informirani pristanak temelj etike, a ne ukras na papiru.

10) Kako čitati original (što da provjeriš kad otvoriš link)

Kad klikneš na original dokument, preporučujem da posebno obratiš pažnju na:

• Tablicu/sažetak gdje autori navode koja su ispitivanja imala AAHS u kontroli, a koja nisu (osobito razliku između V501-015 i V501-018).
• Opis danskog informiranog pristanka i regrutacijskog letka (što je točno pisalo, kako autori to interpretiraju).
• Njihov argument zašto aktivna kontrola može zamagliti sigurnosne signale.
• Ograničenja i sukobe interesa – jer ozbiljan čitatelj čita i fusnote, ne samo “main story”.

Link na original dokument:

Click to access 2.-2023-06-a-reactogenic-aluminum-placebo-and-the-ethics-of-informed-consent-in-gardasil-hpv-vaccine-clinical-trials-tomljenovic-1.pdf